En Cthulhu: La Muerte Puede Morir, inspirado en los escritos de H.P. Lovecraft, tú y tus compañeros representáis a investigadores en los años 20 que, en lugar de intentar detener la llegada de los Dioses Antiguos, queréis invocar a esos seres de otro mundo para poder acabar con ellos definitivamente. Empiezas la partida loco, y aunque tu objetivo a largo plazo es disparar a Cthulhu en la cara, por así decirlo, en algún momento de la partida probablemente no mitigarás bien tus tiradas de dados y tu locura te llevará a hacer algo terrible... o quizá ventajoso. Es difícil saberlo con seguridad.
El juego tiene varios episodios, y cada uno de ellos tiene una estructura similar de dos actos, que son el anterior y el posterior a la invocación de lo que sea que estés invocando. Si alguno de los personajes muere antes de la invocación, la partida termina y pierdes; una vez que el Anciano está en el tablero, mientras uno de vosotros siga vivo, aún tenéis posibilidades de ganar.
Todos los episodios son independientes y no dependen de que se jueguen en un orden determinado o con los mismos jugadores.